Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): механизм и эффект действия, наиболее эффективные и безопасные, противопоказания

Действие НПВС обусловлено блокированием воспаления в месте повреждения и изменением восприятия боли в ЦНС. 

На периферическом уровне их действие связано с блокированием циклооксигеназы (ЦОГ) изофермента, который превращает арахидоновую кислоту в простагландины. 

Простагландины - это гормоноподобные вещества, участвующие в ряде процессов, происходящих в организме, например, в клеточном метаболизме, расширении и сужении кровеносных сосудов, а также в формировании воспалительных реакций. 

Простагландины через чувствительные нервные окончания вызывают высвобождение брадикинина, гистамина и других медиаторов воспаления, что приводит к облегчению трансмиссии болевого импульса. В периферическом очаге воспаления НПВС блокируют ЦОГ, предотвращая превращение арахидоновой кислоты в простагландины. 

ЦОГ существует в двух изоформах: ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Каждая изоформа отвечает за образование определенных простагландинов. 

1. ЦОГ-1 катализирует продукцию простагландинов, которые регулируют нормальные функции ЖКТ и почек; 
2. ЦОГ-2 катализирует продукцию простагландинов, приводящих к воспалению.

Большинство НПВС блокируют обе изоформы ЦОГ. Для безопасного облегчения боли необходимо избирательно блокировать ЦОГ-2, без блокирования ЦОГ-1. 

Несмотря на то что НПВС с полностью избирательным действием не существуют, были созданы препараты, которые в большей степени влияют на ЦОГ-2, не влияя на простагландины, регулирующие функции ЖКТ и почек. 

Сегодня имеется несколько НПВС, ингибирующих ЦОГ-2; они отличаются друг от друга степенью сродства к этому ферменту. 

Неселективные НПВС, например ибупрофен, обладают в 7 раз большим сродством к ЦОГ-2, чем к ЦОГ-1; целекоксиб - препарат с более избирательным действием — в 30 раз большим сродством к ЦОГ-2; рофекоксиб - в 200 раз. 

Было показано, что некоторые ингибиторы ЦОГ-2 вызывают более выраженные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Один из них - рофекоксиб, производство которого было прекращено в 2004 г. 

Единственным селективным ингибитором ЦОГ-2, находящимся в настоящее время на рынке лекарственных препаратов, который вызывает не больше побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, чем напроксен, является целекоксиб*. 

Нарушение баланса простаглаидинов из-за большего сродства рофекоксиба к изоформе ЦОГ-2, вероятно, приводило к тому, что тромбоксан (проагрегантный и вазоконстрикторный простагландин, образующийся с помощью ЦОГ-1) высвобождался бесконтрольно, что способствовала тромбообразованию и риску развития инфарктов и инсультов. 

Центральное действие НПВС обусловлено их способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и блокировать процессы модуляции болевого импульса на уровне заднего рога спинного мозга. 

Точный механизм центрального действия НПВС продолжает изучаться. 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ НПВС

НПВС служат средством первой линии при острых и хронических состояниях, сопровождающихся воспалением и болью. Они уменьшают отек, скованность и боль в суставах при остеоартрите, ревматоидном артрите и других ревматических заболеваниях. 

НПВС хорошо помогают при растяжении мышц, воспалении сухожилий или связок, при бурситах, подагре, зубной боли, дисменорее и боли в костях, обусловленной метастазами. 

НПВС начинают действовать через 30 мин после приема, пик их действия наступает через 60-90 мин. Можно назначать изолированно или в комбинации с другими обезболивающими препаратами. 

Комбинация НПВС с опиоидами приводит к уменьшению потребности в последних на 20-35%. НПВС и опиоиды обладают синергизмом, т.е. их анальгетическое действие взаимно усиливается. 

ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ 

С практической точки зрения НПВС можно разделить на три группы: 

1. неселективные (блокируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2), 
2. селективные (к ним относится, например, целекоксиб, который блокирует преимущественно ЦОГ-2),
3. препараты для внутривенного/внутримышечного введения (например, неселективный НПВС кеторолак). 

Клинические различия между этими тремя группами НПВС минимальны.

Ни одно НПВС, применяемое для аналгезии, не имеет преимуществ в эффективности перед другими. На рынке США имеется более 25 видов неселективных НПВС. 

Кеторолак

Кеторолак - единственное НПВС, предназначенное для внутривенного/внутримышечного введения, которое одобрено в США*. 

Его биодоступность при внутривенном и внутримышечном введении одинакова, но пик концентрации в плазме быстрее наступает при внутривенном введении. Препарат обычно назначается после операций, когда пациент не может принимать лекарства перорально. 

По данным одного исследования, в котором все пациенты после операции получали морфин с помощью КПА, тем больным, кому дополнительно вводили кеторолак, требовалось на 26% меньше морфина, чем тем, кто получал плацебо. Из-за потенциальных побочных эффектов длительность применения кеторолака ограничивается 5 днями**. 

Целекоксиб

Целекоксиб - единственное селективное НПВС, доступное в США.

НПВС имеют так называемый потолочный эффект, т.е. после достижения некой дозы препарата дополнительное повышение дозы не усиливает анальгетический эффект. Безуспешность лечения с помощью НПВС часто связана с неправильным подбором дозы и недостаточной длительностью приема менее 2 нед. 

Существуют также НПВС для местного применения в форме пластырей и геля, продолжительность их действия составляет примерно 12 ч. Местное применение часто используется в случае, когда пероральный прием НПВС противопоказан 

НПВС: ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ 

При применении НПВС реже возникает привыкание, чем при использовании других анальгетиков. Основные побочные эффекты возникают со стороны ЖКТ, почек и сердечно-сосудистой системы. 

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта 

Ингибирование ЦОГ-1 снижает уровень защитных простагландинов в ЖКТ. Гомеостатические простагландины поддерживают нормальную циркуляцию крови в слизистой оболочке, обеспечивают секрецию слизи, снижают секрецию соляной кислоты в желудке. 

Кроме того, НПВС оказывают раздражающее действие на желудок. НПВС известны как класс препаратов, в 3-5 раз увеличивающих осложнения со стороны верхнего отдела ЖКТ (пептические язвы, кровотечение и перфорация). 

Обычно, если НПВС принимают перорально по крайней мере в течение 2 мес., риск возникновения язвы, обнаруживаемой эндоскопически, составляет 1:5, риск язвы с клиническими проявлениями - 1:70, риск кровотечения из язвы - 1:150, риск смерти в результате кровотечения - 1:1300. 

Риск серьезного желудочного кровотечения при приеме НПВС составляет 1:2100 у лиц моложе 45 лет, и 1:110 - у лиц старше 75 лет. Риск осложнений со стороны ЖКТ возрастает по мере увеличения дозы и длительности приема НПВС. 

Следовательно, для облегчения боли эти препараты следует назначать в минимально эффективных дозах на самый короткий период времени. Можно снизить риск осложнений с помощью дополнительного назначения ингибиторов протонной помпы. 

НПВС не следует назначать лицам с заболеваниями кишечника, например с болезнью Крона и язвенным колитом. 

Побочные эффекты со стороны почек 

Ингибирование ЦОГ-1 снижает уровень простагландинов, которые влияют на кровоснабжение почек. Блокада простагландинов вызывает спазм приносящих артериол и нарушает перфузию почечных клубочков. 

Обычно хроническая почечная недостаточность, обусловленная приемом НПВС, возникает на фоне уже имеющегося заболевания почек или системного заболевания. 

Мониторинг пациентов, получающих НПВС, предусматривает периодическое определение уровня электролитов и креатинина в крови. 

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы 

Пациенты, получающие НПВС, имеют высокий риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений. НПВС часто вызывают задержку солей и отеки, что увеличивает нагрузку на сердце. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью риск осложнений повышен в 2 раза. 

НПВС не рекомендуется назначать во время III триместра беременности, так как это может привести к преждевременному закрытию боталлова протока у плода. 

НПВС противопоказаны лицам с триадой Франклина (полипоз носа, ангионевротический отек и крапивница), у таких больных могут возникнуть анафилаетические реакции.

Из практики

Женщина 56 лет, давняя пациентка, сообщила, что у нее в течение последнего года появилась боль в обоих коленных суставах. Боль тупая, ноющая, более выражена в правом коленном суставе, усиливается при ходьбе и ослабевает в покое. 

Боль появляется, когда женщина играет в гольф или совершает длительные прогулки. Во время обследования нестабильности в суставе обнаружено не было. На рентгенограммах - признаки умеренного артрита. Был назначен напроксен по 250 мг перорально 2 раза в сутки по мере необходимости. 

Пациентке разъяснено, что препарат может вызывать побочные эффекты, особенно со стороны ЖКТ, почек и сердечно-сосудистой системы. Когда пациентка вновь пришла на обследование, она сообщила, что принимает препарат 1-2 раза в неделю и он ей помогает. 

В течение 5 лет пациентка чувствовала себя удовлетворительно, однако 4 мес. назад боль в коленях усилилась. Она вынуждена принимать напроксен ежедневно, 2 раза в сутки. При рентгенографии коленных суставов обнаружилось прогрессирование остеоартрита. 

Пациентке был назначен целекоксиб по 100 мг перорально 2 раза в сутки по мере необходимости. Кроме того, с целью облегчения боли и уменьшения дозы НПВС были выполнены инъекции кортикостероида с местным анестетиком в оба коленных сустава.

Аэртал

В России зарегистрирован оригинальный ацеклофенак - препарат Аэртал* в форме порошка для приготовления суспензии и форме таблеток. - Прим. ред. 

---