Ревматоидный артрит: патогенез, почему происходит разрушение сустава

Патогенез

В основе патогенеза РА лежат сложные нарушения иммунного ответа, следствием которых является развитие хронического аутоиммунного воспаления (Насонов Е.Л., 2004; Мазуров В.И., ЛилаА.М„ 2000; Muller-LadnerU., Pap Т., 2005). 

В прогрессировании неконтролируемого синовиального воспаления принимают участие резидентные синовиальные клетки и клетки, мигрировавшие из крови (нейтрофилы, фибробластоподобные синовиоциты, макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, Т- и В-лимфоциты). 

Процесс адгезии и миграции лимфоцитов состоит из нескольких этапов. 

 

1. Первый этап включает начальный контакт неактивированных лимфоцитов с эндотелиальными клетками.
2. Второй этап характеризуется усилением экспрессии и изменением экспонирования молекул интегринов на поверхности клеток, что обозначается как активация молекул. Она осуществляется в ответ на различные стимулы (сигналы от ТСК-СОЗ, CD2, CD28, CD31, хемокины). 

 

На следующих этапах происходит прочная адгезия и связывание лимфоцитов эндотелиальными клетками благодаря взаимодействию интегринов с их лигандами на эндотелии: LFA-1 (CDlla/CD18) ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102) и ICAM-3 (CD50); VLA-4 с VCAM-1 (CD 106). 

В дальнейшем процесс определяется различными хемокинами, а также взаимодействиями, опосредованными CD44, CDS 1 и LFA-1. 

В полости суставов происходит стимуляция иммунокомпетентных клеток, вырабатывающих провоспалителъные медиаторы (интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), фактор некроза опухоли (ФНО)-а, хемокины, простагландины, металлопротеиназы и др.), разнообразные аугоантитела, выброс которых приводит к образованию иммунных комплексов. 

Возникает порочный круг: клетки воспалительного инфильтрата выделяют медиаторы, активирующие клетки воспаления и стимулирующие образование цитокинов, аутоантител, иммунных комплексов, определяющих рост синовиальной ткани, приводящей к деструкции хряща (Ярилина А.А., 2000; Buckley C.D., Salmon M., 2001; 3oрин НА. и др., 2005; Firestein G.S., 2005). 

Нейтрофильные лейкоциты принимают участие как в переработке антигена и переводе его в иммуногенную форму, так и в кооперации лимфоцитов, макрофагов, тромбоцитов, фибробластов (Малиновская Е.И., 1988; Sewell K.L., Trentham D.E., 1993; Liu H., Pope R.M., 2004). 

Эти клетки привлекаются моноцитарными хемотаксическими агентами, вырабатываемыми в очаге воспаления. 

В процессе активации макрофаги секретируют большое количество биологически активных субстанций. 

При этом в синовиальной жидкости и тканях сустава при РА в избыточном количестве определяются цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), PgE и др. 

Большинство макрофагальных медиаторов обладает выраженной провоспалительной и деструктивной активностью. Кроме того, макрофаги активно участвуют в резорбции кости (Ма Y., Pope R.M., 2005; Sibilia J. et al., 2005). 

Ведущее значение в патогенезе РА придается Т-лимфоцитам. 

При РА уже на самых ранних стадиях отмечается необычно высокая аккумуляция активированных хелперных (CD4+) Т-лимфоцитов. Существует точка зрения, что специфический воспалительный процесс при РА начинается с инфильтрации синовиальной ободочки Т-хелперами. 

Особенности активации синовиальных Т-клеток не совсем ясны. Вероятно, у больных РА имеется генетически детерминированная функциональная недостаточность супрессорной функции Т-лимфоцитов, что приводит к активации не только клеточного, но и гуморального иммунного ответа (Насонова В.А., Насонов ЕЛ., 1995; SkapenkoA. et al., 2006). 

Важное значение в течении РА имеет субпопуляция цитотоксических эффекторных Т-клеток (CD8+), снижение функциональной активности которых стимулирует поликлональную стимуляцию В-лимфоцитов с увеличением синтеза антител, ревматоидного фактора и увеличением содержания иммунных комплексов. 

Большое патогенетическое значение в развитии РА придается цитокинам, которые образуют регуляторную «сеть» иммунного ответа. 

Цитокины участвуют в межклеточных процессах, обеспечивают рост и дифференцировку мезенхимальных и гемопоэтических клеток, иммунные реакции, воспаление, контролируют пролиферацию клеток, ангиогенез (Fernanses-Bortran R., 1992; Ковальчук Л.В. и др., 2000; Smolen J.S. et aL, 2005; Dayer J.M., 2002; Насонов Е.Л., 2000). 

РА, как всякий аутоиммунный самоподдерживающийся процесс, является хроническим прогрессирующим заболеванием, характеризующимся постепенно нарастающей деструкцией хряща и костей. Большая роль принадлежит также остеокластам, которые напрямую разрушают кость. 

Их активация происходит при воздействии Т-лимфоцитов и фибробластов через NFkB-лиганд активирующих рецепторов (Suzuki Y., 2001; Goldring S.R., 2002). 

Сформулирована концепция, согласно которой Т-зависимый иммунный ответ, в котором участвуют активированные неизвестным этиологическим агентом Т-лимфоциты CD4+ и моноциты или макрофаги, играет ведущую роль на ранних стадиях РА, в то время как на поздних стадиях болезни начинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы, возможно, связанные с взаимодействием синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса (Коортап W.J., Gay S., 1994; Moritz P., 2006).

---